ZEFFIX
1. DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITA` MEDICINALE
ZEFFIX 100 MG compresse rivestite con film.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Le compresse rivestite con film di Zeffix contengono 100 mg di
lamivudina.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Compresse rivestite con film.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Zeffix e` indicato per il trattamento di pazienti adulti con
epatite cronica B caratterizzata da segni evidenti di replicazione
virale
- con malattia epatica scompensata
o
- con infiammazione attiva del fegato e/o fibrosi rilevate a
livello istologico.
Questa indicazione si basa sull`analisi di end-points sierologici
ed istologici, che sono derivati principalmente da studi della
durata di un anno in pazienti HBeAg positivi con malattia epatica
compensata.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel
trattamento dell`epatite cronica B.
La dose raccomandata di Zeffix e` di 100 mg una volta al giorno.
Zeffix puo` essere somministrato con o senza cibo.
Durata del trattamento:
- nei pazienti HBeAg positivi deve essere somministrato fino alla
sieroconversione HBeAg (scomparsa di HBeAg e HBV DNA e rilevazione
di HBeAb) confermata da due prelievi consecutivi di siero, o fino
alla sieroconversione HBsAg. Puo` essere anche considerata la
sospensione del trattamento in pazienti HBeAg positivi in caso di
perdita di efficacia, riscontrata da un persistente ritorno dei
valori di ALT e HBV DNA a quelli pre-trattamento, da un
deterioramento epatico evidenziato a livello istologico o da altri
segni di epatite.
- nei pazienti HBeAg negativi (mutanti pre-core) la durata
ottimale del trattamento non e` conosciuta. La sospensione del
trattamento puo` essere considerata in seguito ad una
sieroconversione HBsAg o in caso di perdita di efficacia come
descritto sopra.
- in pazienti che sviluppano varianti YMDD dell`HBV deve essere
considerata la sospensione del trattamento in seguito a
sericonversione HBeAg o se si manifesti una perdita di efficacia
come descritto sopra.
- in pazienti con malattia epatica scompensata non e` raccomandata
la sospensione del trattamento.
In caso di interruzione di Zeffix, i pazienti devono essere
periodicamente controllati allo scopo di evidenziare una epatite
recidivante (vedi 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni
d`impiego).
INSUFFICIENZA RENALE:
Nei pazienti con insufficienza renale moderata-grave, i livelli di
lamivudina nel siero (AUC) sono aumentati a causa della ridotta
clearance renale. Il dosaggio deve pertanto essere ridotto nei
pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/minuto.
Se sono richieste dosi inferiori ai 100 mg, si deve impiegare la
soluzione orale di Zeffix (vedi tabella seguente).
------------------------------------------------------------------
CLEARANCE DELLA DOSE INIZIALE DI DOSE DI MANTENIMENTO
CREATININA ZEFFIX SOLUZIONE UNA VOLTA AL GIORNO
(ml/min) ORALE *
------------------------------------------------------------------
30 - minore 50 20 ml (100 mg) 10 ml (50 mg)
15 - minore 30 20 ml (100 mg) 5 ml (25 mg)
5 - minore 15 7 ml (35 mg) 3 ml (15 mg)
minore 5 7 ml (35 mg) 2 ml (10 mg)
------------------------------------------------------------------
* Zeffix Soluzione orale contenente 5 mg/ml di lamivudina.
I dati disponibili in pazienti sottoposti ad emodialisi
intermittente (mino/uguale a 4 ore di dialisi 2-3 volte a
settimana) indicano che dopo la riduzione della dose iniziale di
lamivudina per compensare la clearance della creatinina, durante
la dialisi non e` necessaria nessun`altra modifica di dosaggio.
INSUFFICIENZA EPATICA:
I dati ottenuti nei pazienti con insufficienza epatica, compresi
quelli con malattia epatica avanzata in attesa di trapianto,
mostrano che la farmacocinetica della lamivudina non e`
significativamente influenzata da disfunzioni epatiche. In base a
tali dati, non e` necessario un aggiustamento della posologia nei
pazienti con insufficienza epatica a meno che non sia
accompagnata ad insufficienza renale.
4.3 Controindicazioni
L`uso di Zeffiz e` controindicato nei pazienti con
ipersensibilita` accertata verso la lamivudina o altri componenti
della preparazione.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d`impiego.
Ad oggi non esistono dati sull`efficacia della lamivudina in
pazienti con concomitante infezione da epatite Delta o epatite C.
Esistono dati limitati sull`uso della lamivudina nei mutanti pre-
core dell`HBV ed in pazienti sottoposti a trapianto di organo e/o
sottoposti a concomitanti regimi immunosoppressivi, compresa la
chemioterapia antineoplastica.
Con una terapia prolungata sono state identificate sub-popolazioni
virali HBV con ridotta suscettibilita` alla lamivudina (varianti
YMDD dell`HBV). Il significato clinico a lungo termine di queste
varianti deve ancora essere pienamente stabilito (vedi 5.1
Esperienza clinica).
Durante il trattamento con Zeffix, i pazienti devono essere
controllati regolarmente: come minimo il livello dell`ALT deve
essere misurato ogni 3 mesi, quello dell`HBV DNA e dell`HBeAg ogni
6 mesi.
Se Zeffix viene sospeso (come specificato nella sezione 4.2
Posologia e modo di somministrazione), alcuni pazienti potrebbero
andare incontro ad epatite ricorrente evidenziata clinicamente o
mediante analisi di laboratorio. In questo caso i pazienti devono
essere periodicamente monitorati sia a livello clinico che
attraverso la valutazione di test sierici di funzionalita` epatica
(livelli di ALT e bilirubina) per almeno quattro mesi, e in
seguito come previsto dalla pratica clinica.
Per i pazienti che manifestano evidenza di epatite ricorrente dopo
trattamento, non esistono dati sufficienti sul beneficio di una
ripresa del trattamento con lamivudina.
Coloro che subiscono il trapianto e i pazienti con avanzata
malattia epatica sono ad alto rischio di replicazione virale
attiva. A causa di una ridotta funzionalita` epatica in questi
pazienti, la riattivazione dell`epatite dovuta alla sospensione
della lamivudina puo` provocare scompenso grave, anche fetale.
Questi pazienti devono essere controllati per i parametri clinici,
virologici e sierologici associati con l`epatite B, per la
funzione renale ed epatica e per la risposta antivirale durante il
trattamento (almeno ogni mese), e, se il trattamento viene sospeso
per qualsiasi ragione, per almeno 6 mesi dopo il trattamento.
I parametri di laboratorio da controllare devono includere (come
minimo) l`ALT sierica, la bilirubina, l`albumina, l`azotemia, la
creatinina, e lo stato virologico: antigeni/anticorpi HBV, e dove
possibile, le concentrazioni sieriche di DNA dell`HBV. I pazienti
che manifestano segni di insufficienza epatica durante o dopo il
trattamento devono essere controllati piu` frequentemente come
ritenuto appropriato.
Nei pazienti con co-infezione da HIV e che ricevono, o stanno per
ricevere, la terapia con lamivudina o l`associazione
lamivudina/zidovudina, deve essere mantenuta la dose di lamivudina
prescritta per l`infezione da HIV (in genere 150 mg due volte al
giorno in associazione con altri antiretrovirali). Nei pazienti
con co-infezione da HIV che non richiedono terapia
antiretrovirale, esiste il rischio di mutazione HIV quando la
lamivudina viene usata da sola per il trattamento dell`epatite
cronica B.
Non esistono informazioni sulla trasmissione materno-fetale del
virus dell`epatite B nelle donne gestanti trattate con lamivudina.
Devono essere eseguite le normali procedure raccomandate per
l`immunizzazione contro il virus dell`epatite B nei bambini.
I pazienti devono essere informati che la terapia con lamivudina
non ha dimostrato di essere in grado di ridurre il rischio di
trasmissione del virus dell`epatite B.
Pertanto devono continuare ad essere adottate adeguate
precauzioni.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di
interazione
La probabilita` di interazioni metaboliche e` bassa a causa del
limitato metabolismo, del basso legame con le proteine plasmatiche
e della eliminazione renale pressoche` completa della sostanza
nella sua forma immodificata.
La lamivudina e` prevalentemente eliminata per secrezione
cationica attiva. Deve esser tenuta in considerazione la
possibilita` di interazioni con altri medicinali somministrati in
concomitanza, particolarmente se la loro via di eliminazione
principale e` la secrezione renale attiva per mezzo del sistema di
trasporto dei cationi organici, per esempio trimetoprim. Altri
medicinali (per esempio ranitidina, cimetidina) vengono eliminati
solo in parte tramite questo meccanismo e non hanno mostrato di
interagire con la lamivudina.
Le sostanze prevalentemente escrete tramite il sistema attivo
degli anioni organici oppure tramite filtrazione glomerulare
difficilmente danno luogo ad interazioni significative, dal punto
di vista clinico, con la lamivudina.
La somministrazione di trimetoprim /sulfametossazolo 160 mg/800 mg
determina un aumento di circa il 40% nei livelli plasmatici di
lamivudina. La lamivudina non ha alcun effetto sulla
farmacocinetica del trimetoprim o del sulfametossazolo. Tuttavia,
non e` necessaria alcuna modifica posologica della lamivudina, a
meno che il paziente non abbia insufficienza renale.
E` stato osservato un lieve aumento della Cmax (28%) della
zidovudina quando somministrata in associazione alla lamivudina;
tuttavia l`esposizione complessiva (AUC) non risulta alterata in
modo significativo. La zidovudina non ha effetti sulla
farmacocinetica della lamivudina (vedi 5.2 Proprieta`
farmacocinetiche).
La lamivudina non presenta alcuna interazione farmacocinetica con
l`alfa-interferone, quando i due medicinali sono somministrati
insieme. Nei pazienti che ricevevano lamivudina in concomitanza
con comuni medicinali immunosoppressori (per es. ciclosporina A)
non e` stata riscontrata alcuna interazione sfavorevole rilevante
dal punto di vista clinico. Tuttavia`, non sono stati realizzati
studi formali sulle interazioni.
4.6 Gravidanza ed allattamento
GRAVIDANZA:
Non e` stata stabilita la sicurezza di impiego della lamivudina
nella donna in gravidanza. Gli studi sulla riproduzione negli
animali non hanno evidenziato teratogenicita`, ne` alcun effetto
sulla fertilita` nel maschio o nella femmina. Quando somministrata
a coniglie gravide, a livelli di esposizione paragonabili a quelli
raggiunti nell`uomo, la lamivudina induce letalita` precoce
dell`embrione.
In conseguenza del trasporto passivo delle sostanze attraverso la
placenta, le concentrazioni sieriche della lamivudina nei bambini
alla nascita erano simili a quelle nella madre e nel cordone
ombelicale al momento del parto.
Dal momento che gli studi di riproduzione negli animali non sono
sempre predittivi della risposta nell`uomo, non raccomanda la
somministrazione durante i primi tre mesi di gravidanza (vedi 4.4
Speciali avvertenze ed opportune precauzioni d`impiego).
ALLATTAMENTO:
Dopo somministrazione orale la lamivudina e` escreta nel latte
materno a concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero. Si
raccomanda pertanto che le madri che assumono lamivudina non
allattino al seno i loro bambini.
4.7 Effetti sulla capacita` di guidare veicoli e sull`uso di
macchine
Non sono stati condotti studi con lo scopo di determinare gli
effetti della lamivudina sulla capacita` di guida o sull`uso di
macchinari. Inoltre, un effetto negativo su tali attivita` non
puo` essere ipotizzato dalle caratteristiche farmacologiche della
sostanza.
4.8 Effetti indesiderati
La lamivudina e` stata ben tollerata negli studi clinici su
pazienti con epatite cronica B.
Gli eventi avversi piu` comunemente riportati erano malessere ed
affaticamento, infezioni del tratto respiratorio, mal di gola e
disturbi tonsillari, cefalea, colore o crampi addominali, nausea,
vomito e diarrea.
L`incidenza delle anomalie nei dati di laboratorio dei pazienti
con epatite cronica B e` risultata simile tra i gruppi trattati
con lamivudina e placebo, ad eccezione dell`innalzamento dei
valori di CPK (che none rano associati a segni o sintomi clinici),
e dell`innalzamento dei valori di ALT post-trattamento, che erano
piu` comuni nei pazienti trattati con lamivudina. Non e` chiaro il
rapporto di questi casi di epatite recidivante con il trattamento
con lamivudina o con la condizione patologica pre-esistente (vedi
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d`impiego).
In pazienti con infezione da HIV sono stati riferiti casi di
pancreatite e neuropatie periferiche (o parestesie), sebbene non
sia stato possibile stabilire un chiaro rapporto con l`uso della
lamivudina. In pazienti con epatite cronica B non e` stata
osservata alcuna differenza nell`incidenza di questi eventi fra
pazienti trattati con lamivudina e con placebo.
Casi di acidosi lattica, talvolta fatali, generalmente associati a
epatomegalia grave e steatosi epatica, sono stati riferiti durante
la terapia di associazione con analoghi nucleosidici in pazienti
con HIV. Sono stati riferiti casi occasionali di tali eventi
avversi in pazienti affetti da epatite B con epatopatia
scompensata, tuttavia non vi sono prove che tali eventi fossero
correlati al trattamento con lamivudina.
4.9 Sovradosaggio
La somministrazione della lamivudina a dosaggi particolarmente
elevati negli studi di tossicita` acuta nell`animale non ha dato
origine ad alcune tossicita` d`organo. I dati disponibili sulle
conseguenze del sovradosaggio acuto per via orale nell`uomo sono
limitati. Non vi sono stati decessi e i pazienti si sono
ristabiliti. Non e` stato identificato alcun segno o sintomo
specifico a seguito di sovradosaggio.
In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato e
sottoposto ad adeguato trattamento standard di supporto.
L`emodialisi continua, sebbene non sia stata studiata, puo` essere
usata nel trattamento del sovradosaggio in quanto la lamivudina e`
dializzabile.
5. PROPRIETA` FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta` farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico - analogo dei nucleosidi, codice
ATC:
J05A F05.
La lamivudina e` un agente antivirale attivo contro il virus
dell`epatite B in tutte le linee cellulari testate e negli animali
con infezione sperimentale.
Sia nelle cellule sane che in quelle infette, la lamivudina e`
metabolizzata nel suo derivato trifosfato (TP), che rappresenta la
forma attiva del prodotto originario. L`emivita intracellulare del
trifosfato negli epatociti e` 17-19 ore IN VITRO.
La lamivudina-TP funge da substrato della polimerasi virale
dell`HBV.
La formazione di ulteriore DNA virale e` bloccata per
incorporazione della lamivudina-TP nella catena e sua successiva
terminazione.
La lamivudina-TP non interferisce con il normale metabolismo
cellulare dei desossinucleotidi. Inoltre e` solo un debole
inibitore delle DNA polimerasi alfa e beta dei mammiferi. Inoltre
la lamivudina-TP ha scarsi effetti sul contenuto in DNA delle
cellule dei mammiferi.
In saggi sui potenziali effetti delle sostanze sulla struttura
mitocondriale e sul contenuto e funzione del DNA, la lamivudina e`
risultata priva di effetti tossici apprezzabili. Ha un bassissimo
potenziale nel diminuire il contenuto di DNA mitocondriale, non
viene incorporata all`interno del DNA mitocondriale in maniera
permanente e non funge da inibitore della DNA polimerasi gamma
mitocondriale.
ESPERIENZA CLINICA
Non esistono dati sull`efficacia della lamiduvina nei bambini di
eta` inferiore a 16 anni.
In studi controllati con placebo, in pazienti HBeAg positivi, un
anno di terapia con lamivudina ha soppresso significativamente la
replicazione dell`HBV DNA (nel 34-57% dei pazienti), normalizzato
i livelli di ALT (nel 40-72% dei pazienti), indotto
sieroconversione HBeAg (scomparsa di HBeAg e HBV DNA con
rivelazione di HBeAb, nel 16-18% dei pazienti), miglioramento
istologico (nel 38-52%) dei pazienti) e ridotta progressione di
fibrosi (nel 2-17% dei pazienti).
La sieroconversione BHeAg si e` mantenuta in 26 dei 29 pazienti
seguiti per almeno 12 mesi dopo la sospensione del trattamento.
In pazienti che non hanno avuto la sieroconversione HBeAg, durante
l trattamento, la sospensione della lamivudina determina una
ricomparsa della replicazione dell`HBV con un ritorno sia del DNA
dell`HBV e dei valori sierici di aminotransferasi ai valori pre-
trattamento entro 2-6 mesi.
L`incidenza di varianti YMDD dell`HBV (vedi speciali 4.4 Speciali
avvertenze ed opportune precauzioni per l`uso) rilevate attraverso
la reazione a catena della polimerasi, aumenta con la durata del
trattamento; 20% dopo un anno, 53% dopo tre anni, e puo` essere
piu` alta nei pazienti immunocompromessi. Nei pazienti con
varianti YMDD alcuni benefici sui marker biochimici e virologici
sono mantenuti dal trattamento continuo, e i pazienti possono
andare incontro a sieroconversione HBeAg. Tuttavia, i dati
istologici sono limitati e le implicazioni cliniche a lungo
termine di tali varianti durante il trattamento continuato con
lamivudina, non sono ancora state pienamente stabilite.
Le varianti YMDD dell`HBV, sembrano avere una minor capacita`
replicativa in vivo e il 53% ritorna al tipo selvaggio entro 4
mesi dalla sospensione del trattamento.
Nei pazienti che seguivano la terapia, la presenza di un valore di
ALT maggiore 1.3 volte il limite superiore del range di
riferimento e simultaneamente di un singolo valore sierico di HBV
DNA superiore a
20 pg/ml nel test di ibridizzazione, era associato con un 99% di
possibilita` di ospitare la variante YMDD dell`HBV.
Dati preliminari seppur limitati a 65 pazienti, indicano, che
l`efficacia della lamivudina nei pazienti con infezione da mutante
pre-core dell`HBV, puo` essere simile a quella vista in quei
pazienti con infezione da tipo selvaggio dell`HBV, per esempio 71%
soppressione dell`HBV DNA 60% normalizzazione dell`ALT e 38%
miglioramento nella valutazione Knodell HAI ad un anno di
trattamento.
Studi controllati con placebo non sono stati condotti in pazienti
con malattia epatica scompensata.
Dati da studi non controllati in questa popolazione di pazienti,
ove la lamivudina era stata somministrata prima, durante e dopo
trapianto di fegato, hanno dimostrato un effetto inibitore sui
livelli sierici di DNA dell`HBV (51-75% dei pazienti) e una
normalizzazione delle aminotransferasi sieriche (63-83% dei
pazienti).
Il trattamento con lamivudina per un anno e` stato confrontato con
il trattamento con lamivudina per due mesi seguito dal trattamento
per 4 mesi di interferone + lamivudina in pazienti mai sottoposti
a trattamento e non rispondenti ad interferone. Gli and point sono
stati valutati ad un anno:
- sono stati osservati risultati simili nei pazienti non
rispondenti all`interferone e nei pazienti mai sottoposti a
trattamento,
- il trattamento concomitante con lamivudina e interferone non ha
dimostrato significativi benefici in confronto a quello con la
sola lamivudina.
5.2 Proprieta` farmacocinetiche
ASSORBIMENTO:
la lamivudina e` ben assorbita nel tratto
gastrointestinale, e la biodisponibilita` della lamivudina orale
negli adulti e` compresa normalmente tra l`80 e l`85%. A seguito
di somministrazione orale, il tempo di picco (Tmax) medio della
concentrazione sierica massima (Cmax) e` di circa 1 ora. A dosi
terapeutiche, cioe` 100 mg/die, la Cmax e` dell`ordine di 1,1-1,5
micro g/ml, ed i valori minimi sono 0,015-0,020 micro g/ml.
La somministrazione della lamivudina in concomitanza con il cibo
determina un ritardo del Tmax e una diminuzione del Cmax (ridotto
fino al 47%). Tuttavia, non essendo influenzato il tasso
(calcolato in base alla AUC) di lamivudina assorbita, la
lamivudina puo` essere somministrata con o senza cibo.
DISTRIBUZIONE:
studi in seguito alla somministrazione per via
endovenosa mostrano che il volume medio di distribuzione e` pari a
1,3 l/kg. La lamivudina mostra una farmacocinetica lineare
nell`ambito delle dosi terapeutiche ed evidenzia una bassa
percentuale di legame plasmatico con l`albumina.
Dati limitati mostrano che la lamivudina penetra nel sistema
nervoso centrale e raggiunge il fluido cerebrospinale. Il rapporto
medio tra la concentrazione della lamivudina nel liquor e nel
siero, dopo 2-4 ore dalla somministrazione orale, e` di circa
0,12.
METABOLISMO:
La lamivudina viene escreta, immodificata,
principalmente per via renale. A causa del limitato metabolismo
epatico (5-10%) e del ridotto legame con le proteine plasmatiche,
e` bassa la probabilita` di interazioni metaboliche di altre
sostanze con la lamivudina.
ELIMINAZIONE:
il valore medio di clearance sistemica della
lamivudina e` circa 0,31/h/kg.
Il tempo medio di eliminazione osservato e` compreso fra le 5 e
le 7 ore. La lamivudina e` prevalentemente escreta immodificata
nelle urine attraverso filtrazione glomerulare e secrezione attiva
(sistema di trasporto dei cationi organici). La clearance renale
e` responsabile del 70% dell`eliminazione della lamivudina.
CATEGORIE SPECIALI DI PAZIENTI:
Studi in pazienti con insufficienza renale mostrano che
l`eliminazione della Lamivudina e` influenzata dalla disfunzione
renale. E` necessaria una riduzione della dose in quei pazienti
con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min (vedi 4.2
Posologoa e modo di somministrazione).
La farmacocinetica della Lamivudina non e` modificata dalla
disfunzione epatica. Dati limitati su pazienti sottoposti a
trapianto di fegato mostrano che lo scompenso della funzionalita`
epatica non influenza la farmacocinetica della Lamivudina in
maniera significativa, a meno che non si accompagni a disfunzione
renale.
Sulla base del profilo farmacocinetico della Lamivudina e`
ipotizzabile che nei pazienti anziani il normale invecchiamento
con il concomitante declino della funzionalita` renale non abbia
significativi effetti clinici sull`esposizione alla Lamivudina, se
si escludono i pazienti con clearance della creatinina inferiore a
50 ml/min. (vedi 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
5.3 DATI PRECLINICI DI SICUREZZA
Negli studi di tossicita` nell`animale, la somministrazione di
Lamivudina ad alte dosi non e` stata associata ad alcuna rilevante
tossicita` d`organo. Alle dosi piu` elevate, sono stati osservati
effetti minori sugli indicatori della funzionalita` epatica e
renale, olte che occasionali riduzioni nel peso del fegato. Una
riduzione del numero di eritrociti e di neutrofili e` stata
identificata come l`effetto probabilmente piu` rilevante dal punto
di vista clinico. Questi eventi sono stati riferiti raramente
durante gli studi clinici.
La Lamivudina non si e` dimostrata mutagena nei test sui batteri
ma, come molti analoghi dei nucleosidi, ha presentato attivita` in
un test citogenetico in vitro e nel test sul linfoma del topo. La
Lamivudina non e` genotossica in vivo a dosi che inducono
concentrazioni plasmatiche circa 6`-70 volte piu` alte dei livelli
plasmatici previsti in ambito clinico.
Poiche` l`attivita` mutagena in vitro della Lamivudina non e`
stata confermata dai test in vivo, ne consegue che la Lamivudina
non dovrebbe rappresentare un rischio genotossico per i pazienti
in trattamento.
I risultati di studi a lungo termine di cancerogenesi con la
Lamivudina nel ratto e nel topo non hanno mostrato alcun
potenziale cancerogeno.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Le compresse sono di color caramello, rivestite con film, a forma
di capsula, biconvesse, con impresso GX CG5 su un lato e
contengono i seguenti eccipienti:
Nucleo della compressa:
Cellulosa microcristallina
Sodio amido glicolato
Magnesio stearato
Rivestimento della compressa:
Ipromellosa
Titanio biossido
Polietilenglicole 400
Polisorbato 80
Ossidi sintetici di ferro giallo e rosso
6.2 INCOMPATIBILITA`
Nessuna riferita
6.3 PERIODO DI VALIDITA`
Tre anni
6.4 SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare a temperature non superiori ai 30 gradi
6.5 NATURA E CONTENUTO DELLA CONFEZIONE
Confezione contenente 28 o 84 compresse rivestite con film in
blister A1/PVC
6.6 ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE
Nessuna istruzione particolare
7 TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO
Glaxo Group Ltd
Greenford Road
Greenford
Middlesex UB6 ONN
Regno Unito
8 NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
EU/1/99/114/001 (28 compresse)
EU/1/99/114/002 (84 compresse)
9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE
29 LUGLIO 1999
10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO
