DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Pagina
Zecovir
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
1 compressa contiene 125 mg di brivudin. Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
FORMA FARMACEUTICA
Compressa
Compresse piatte bianche o quasi bianche con bordi smussati.
INFORMAZIONI CLINICHE
Indicazioni terapeutiche
Trattamento precoce delle infezioni acute da herpes zoster in adulti immunocompetenti.
Posologia e modo di somministrazione
Adulti:
una compressa di Zecovir una volta al giorno per sette giorni. Il trattamento deve iniziare prima possibile, preferibilmente entro 72 ore dalla comparsa delle prime manifestazioni cutanee (generalmente un’eruzione cutanea d’esordio) o 48 ore dalla comparsa della prima vescicola. Le compresse devono essere assunte ogni giorno approssimativamente alla stessa ora. Se i sintomi persistono o peggiorano durante i 7 giorni di trattamento, il paziente deve essere informato di rivolgersi al medico. Il prodotto è indicato per l’uso a breve termine. Questo trattamento inoltre riduce il rischio di sviluppare nevralgia posterpetica in pazienti di età superiore ai 50 anni al normale dosaggio sopra indicato (1 compressa di Zecovir una volta al giorno per 7 giorni). Dopo un primo ciclo di terapia (7 giorni) non deve essere effettuato un secondo ciclo.
Pazienti anziani:
Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti di età superiore ai 65 anni.
Pazienti con insufficienza renale o epatica:
Come conseguenza di compromissione renale o epatica, non si osservano significative variazioni nell’esposizione sistemica a brivudina; pertanto non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave e nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (vedere anche il paragrafo 5.2).
Controindicazioni
Zecovir non deve essere somministrato in caso di ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Pazienti sottoposti a chemioterapia antineoplastica:
L’uso di Zecovir è controindicato in pazienti sottoposti a chemioterapia antineoplastica, specialmente se trattati con 5-fluorouracile (5 FU), includendo anche le sue preparazioni per uso topico, i suoi pro-farmaci (per es. capecitabina, floxuridina, tegafur), e le associazioni che contengono questi principi attivi, o altre 5-fluoropirimidine (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).
Pazienti immuno compromessi:
L’uso di Zecovir è controindicato nei pazienti immunocompromessi, quali i pazienti sottoposti a chemioterapia antineoplastica, terapia immunosoppressiva o terapia con flucitosina nelle micosi sistemiche gravi.
Bambini:
La sicurezza e l’efficacia di Zecovir nei bambini non è stata sufficientemente stabilita, pertanto il suo uso non è indicato.
Gravidanza e allattamento:
Zecovir è controindicato durante la gravidanza o l’allattamento (si veda anche il paragrafo 4.6).
Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
Zecovir e 5-fluorouracile, comprese anche le sue preparazioni per uso topico o i suoi pro-farmaci (per es. capecitabina, floxuridina, tegafur) o le associazioni che contengono questi principi attivi, ed altre 5-fluoropirimidine (per es. flucitosina) non devono essere somministrati contemporaneamente e si deve osservare un intervallo minimo di 4 settimane prima di iniziare il trattamento con farmaci a base di 5-fluoropirimidina. Come ulteriore precauzione, l’attività dell’enzima DPD deve essere monitorata prima di iniziare qualsiasi trattamento con farmaci a base di 5-fluoropirimidina nei pazienti ai quali è stato recentemente somministrato Zecovir.
Zecovir non deve essere usato se le manifestazioni cutanee si sono già completamente sviluppate.
Zecovir deve essere usato con cautela in pazienti con malattie epatiche proliferative come epatiti.
Dato che il lattosio è presente tra gli eccipienti, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi di o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere il farmaco.
Interazioni
Controindicazioni per l’uso concomitante di 5-fluorouracile (compresi le sue preparazioni per uso topico ed i pro-farmaci, per es. capecitabina, floxuridina, tegafur) ed altre 5-fluoropirimidine come flucitosina.
Questa interazione, che determina un aumento della tossicità delle fluoropirimidine, è potenzialmente fatale. Brivudin, attraverso il suo principale metabolita bromoviniluracile (BVU), esercita un’inibizione irreversibile della diidrossipirimidina deidrogenasi (DPD), un enzima che regola il metabolismo sia dei nucleosidi naturali (ad es.: timidina) che dei farmaci a base di pirimidina come 5-fluorouracile (5-FU). Come conseguenza dell’inibizione dell’enzima, si verifica una sovraesposizione ed una aumentata tossicità del 5-FU. Studi clinici hanno dimostrato che negli adulti sani sottoposti ad un ciclo di terapia a base di Zecovir (125 mg una volta al giorno per 7 giorni) il completo recupero funzionale dell’attività dell’enzima DPD avviene dopo 18 giorni dall’ultima somministrazione. Zecovir e 5-fluorouracile o altre 5-fluoropirimidine quali capecitabina, floxuridina, e tegafur (o associazioni che contengono questi principi attivi) o flucitosina non devono essere somministrati contemporaneamente e si deve osservare un intervallo minimo di 4 settimane prima di iniziare il trattamento con farmaci a base di 5-fluoropirimidina. Come ulteriore precauzione, l’attività dell’enzima DPD deve essere monitorata prima di iniziare qualsiasi trattamento con farmaci a base di 5-fluoropirimidina nei pazienti ai quali è stato recentemente somministrato Zecovir. In caso di somministrazione accidentale di 5-FU o farmaci correlati a pazienti trattati con Zecovir, devono essere interrotte le somministrazioni di entrambi i farmaci e devono essere attuate drastiche misure per ridurre la tossicità del 5-FU. Si raccomanda il ricovero immediato in ospedale e devono essere prese tutte le misure per la prevenzione di infezioni sistemiche e disidratazione. Segnali di tossicità del 5-FU includono nausea, vomito, diarrea e in casi gravi stomatiti, neutropenia e depressione midollare. Altre informazioni Non è stato dimostrato potenziale di induzione o inibizione del sistema enzimatico P450 epatico. L’assunzione di cibo non altera significativamente l’assorbimento di brivudin.
Gravidanza e allattamento
Zecovir è controindicato durante la gravidanza o nelle donne che allattano. Studi condotti su animali non hanno mostrato effetti embriotossici o teratogeni. Effetti tossici sul feto sono stati osservati soltanto ad alte dosi. Tuttavia, la sicurezza di Zecovir nella donna in gravidanza non è stata stabilita. Studi condotti su animali hanno mostrato che brivudin ed il suo principale metabolita bromoviniluracile (BVU) vengono escreti nel latte.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
Non ci sono studi sull’effetto di Zecovir sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Quando si guidano veicoli, si usano macchinari o si lavora senza un punto d’appoggio sicuro, si deve tenere in considerazione che sono stati segnalati vertigini e sonnolenza in rari casi.
Effetti indesiderati
Brivudin è stato somministrato a più di 3.900 pazienti nel corso di studi clinici. L’unico potenziale evento avverso comune è stata la nausea (2.1%). L’incidenza e il tipo di eventi indesiderati potenziali sono stati assimilabili a quelli che notoriamente si verificano con altri agenti antivirali nucleosidici appartenenti alla stessa classe. I potenziali eventi avversi a Brivudin sono stati reversibili e generalmente di intensità lieve-moderata. La tabella, qui di seguito riportata, elenca i potenziali eventi indesiderati raggruppati per apparato ed in ordine decrescente di incidenza
| Classificazione per sistemi/organi | Comune | Non comune (0,1-1%) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Granulocitopenia, eosinofilia, anemia, linfocitosi, monocitosi | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | |
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, capogiro, vertigini, sonnolenza | |
| Patologie gastrointestinali | Nausea | Dispepsia, vomito, dolori addominali, diarrea, flatulenza, costipazione |
| Patologie epato-biliari | Fegato grasso, aumento degli enzimi epatici, epatite | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Reazioni allergiche (prurito, rash eritematoso, aumento della sudorazione) | |
| Patologie sistemiche | Astenia, fatica |
Sovradosaggio
Finora non è stato segnalato sovradosaggio acuto con Zecovir. A seguito di sovradosaggio intenzionale o accidentale occorre instaurare una appropriata terapia sintomatica e di sostegno.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
Proprietà farmacodinamiche
Antivirale Codice ATC J05AB15
Brivudin, il principio attivo di Zecovir, è uno dei più potenti analoghi nucleosidici che inibisce la replicazione del virus Varicella Zoster (VZV). Particolarmente sensibili sono i ceppi clinici del VZV. Nelle cellule infettate dal virus, brivudin subisce una serie di fosforilazioni successive che producono brivudin trifosfato, responsabile dell’inibizione della replicazione virale. La conversione intracellulare di brivudin nei suoi derivati fosforilati è catalizzata da enzimi codificati dal virus, principalmente timidina chinasi. La fosforilazione avviene solo nelle cellule infettate, ciò spiega l’alta selettività di brivudin per i bersagli virali. Brivudin trifosfato, una volta formato nelle cellule infettate dal virus, rimane all’interno delle cellule per più di 10 ore ed interagisce con la DNA polimerasi virale. Questa interazione dà come risultato la potente inibizione della replicazione virale. Il meccanismo di resistenza è basato sulla carenza della timidina chinasi virale (TK). Tuttavia, nella pratica clinica, i requisiti per la resistenza sono il trattamento cronico antivirale e l’immunodeficienza del paziente, condizioni entrambe che è improbabile si verifichino con le indicazioni e la posologia indicate. La concentrazione di brivudin in grado di inibire la replicazione virale in vitro (IC50) corrisponde a 0.001 mcg/ml (intervallo 0.0003 – 0.003 mcg/ml). Pertanto, brivudin è circa da 200 a 1000 volte più potente di aciclovir e penciclovir nell’inibire la replicazione in vitro del VZV. La concentrazione massima (Cssmax) di Brivudin nel plasma degli individui che hanno ricevuto la dose proposta (125 mg una volta al giorno) è di 1.7 mcg/ml (cioè 1000 volte la IC50 ”in vitro”) e la concentrazione minima (Cssmin) è di 0.06 mcg/ml (cioè almeno 60 volte la IC50). Brivudin ha avuto un inizio di azione molto rapido in condizioni di crescita virale elevata, raggiungendo il 50% di inibizione della replicazione virale entro 1 h dall’esposizione al farmaco. Brivudin mostra una attività antivirale anche negli animali da esperimento infettati da virus Simian (scimmia) o da virus dell’herpes simplex tipo I (topi e cavie). Brivudin è attivo contro il virus dell’herpes simplex tipo I, mentre non ha significativa attività antivirale contro l’herpes simplex tipo II. L’inibizione della replicazione del virus sottolinea l’efficacia di Zecovir, in pazienti allo stadio iniziale di herpes zoster, nell’accelerare la risoluzione delle manifestazioni cutanee. L’elevata potenza antivirale in vitro di brivudin si riflette nella superiore efficacia clinica, osservata in studi clinici comparativi con aciclovir, riguardo al periodo di tempo intercorrente dall’inizio del trattamento fino all’ultima eruzione vescicolare: il tempo medio è stato ridotto del 25% con brivudin (ore 13,5) rispetto a aciclovir (18 ore). Inoltre, il rischio relativo di sviluppare nevralgia posterpetica (PHN) in pazienti immunocompetenti di età superiore a 50 anni che sono stati trattati per l’herpes zoster, con brivudin è stato del 25% più basso (il 33% dei pazienti ha riportato PHN) rispetto a aciclovir (il 43% dei pazienti ha riportato PHN).
Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Brivudin viene assorbito rapidamente dopo somministrazione orale di Zecovir. La biodisponibilità di brivudin è circa il 30% della dose orale di Zecovir, dovuta ad un elevato metabolismo di primo passaggio. Il picco medio delle concentrazioni plasmatiche di brivudin allo “steady state”, dopo somministrazione di una dose orale di 125 mg di Zecovir, è 1.7 mcg/ml e viene raggiunto 1 h dopo la somministrazione della dose. L’assunzione di cibo ritarda leggermente l’assorbimento di brivudin ma non influisce sulla quantità totale di farmaco assorbita.
Distribuzione
Brivudin si distribuisce ampiamente nei tessuti come indicato dall’elevato volume di distribuzione (75 l). Brivudin ha un elevato legame alle proteine plasmatiche (>95%).
Biotrasformazione
Brivudin viene ampiamente e rapidamente metabolizzato mediante l’enzima pirimidina fosforilasi che scinde la parte glucidica dando luogo a bromovinil uracile (BVU), un metabolita privo di attività virustatica. BVU è l’unico metabolita rilevato nel plasma umano e la sua concentrazione di picco plasmatico è superiore di un fattore di due rispetto a quella del composto originario. BVU viene ulteriormente metabolizzato ad acido uracilacetico, il principale metabolita polare rilevato nelle urine umane ma non rilevabile nel plasma.
Eliminazione
Brivudin viene eliminato efficacemente con una clearance corporea totale di 240 ml/min. L’emivita plasmatica terminale di brivudin è di circa 16 h. Brivudin viene eliminato attraverso le urine (65% della dose somministrata) principalmente come acido uracilacetico e più composti polari simili ad urea. Brivudin immodificato rappresenta meno dell’1% della dose di Zecovir escreta nelle urine. I parametri cinetici di BVU, in termini di emivita terminale e di clearance sono dello stesso ordine di grandezza del composto originario. Linearità/non-linearità
E’ stata osservata una cinetica lineare nell’intervallo di dose da 31.25 a 125 mg. Le condizioni di “steady state” di brivudin si raggiungono dopo 5 giorni di somministrazione giornaliera di Zecovir, senza alcuna indicazione di ulteriore accumulo successivo. I principali parametri cinetici (AUC, Cmax e emivita plasmatica terminale) di brivudin misurati nei pazienti anziani e nei pazienti affetti da compromissione renale da moderata a grave (clearance della creatinina compresa fra 26 e 50 ml/min/1.73m² dell’area di superficie corporea e clearance della creatinina <25 ml/min/1.73m² dell’area di superficie corporea rispettivamente) e in pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (classe Child-Pugh A-B) sono comparabili a quelli dei soggetti di controllo e quindi in questi casi non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo per l’uso a breve termine sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva. Effetti preclinici di tossicità acuta e cronica si sono osservati in studi a breve termine per esposizioni considerate sufficientemente eccedenti la massima esposizione nell’uomo. I dati raccolti da studi a lungo termine sugli animali, con esposizione giornaliera al farmaco vicina al range clinico, non sono considerati significativi per il trattamento a breve termine nell’uomo. L’organo bersaglio della atossicità in tutte le specie usate per gli studi preclinici è stato il fegato.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
Eccipienti
Cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, povidone K 24-27, magnesio stearato.
Incompatibilità
Non pertinente.
Periodo di validità
3 anni.
Speciali precauzioni per la conservazione
Tenere il blister nell’imballaggio esterno.
Natura e contenuto della confezione
Natura del contenitore Blister in film di PVC opaco rigido e foglio di alluminio.
Contenuto del contenitore Confezione originale con 7 compresse. Confezione ospedaliera con 35 (5 x 7) compresse. Confezione campione con 1 compressa.
Istruzioni per l'uso e la manipolazione
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Laboratori Guidotti S.p.A. - Via Livornese 897, Pisa - La Vettola
NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
7 compresse da 125 mg - AIC n. 035722014/M
35 (5x7) compresse da 125 mg – AIC n. 035722026/M.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 06/07/2000 - Data dell’ultimo rinnovo: 06/07/2005
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
31 dicembre 2009
