XIGRIS
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
Xigris 20 mg polvere per soluzione per infusione endovenosa
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ogni flaconcino contiene:
Drotrecogin alfa (attivato): 2 mg per ml dopo ricostituzione.
Un flaconcino contiene 20 mg di drotrecogin alfa (attivato) da
ricostituire con 10 ml di acqua sterile per preparazioni
iniettabili.
Drotrecogin alfa (attivato) e` la versione ricombinante della
Proteina C attivata endogena ed e` prodotto mediante ingegneria
genetica da una linea cellulare umana stabilizzata.
Per gli eccipienti, vedere al paragrafo 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Polvere per soluzione per infusione endovenosa.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Xigris e` indicato per il trattamento di pazienti adulti con sepsi
grave associata a due o piu` insufficienze d`organo in aggiunta
alla migliore terapia standard (per ulteriori informazioni vedere
al paragrafo 5.1).
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
Xigris deve essere prescritto da medici con esperienza nel
trattamento di pazienti con sepsi. Il dosaggio raccomandato di
Xigris e` 24 microg/kg/ora da somministrare per infusione
endovenosa continua per una durata complessiva di 96 ore. Se per
qualsiasi ragione l`infusione viene interrotta, la
somministrazione di Xigris deve essere ripresa con una velocita`
d`infusione di 24 microg/kg/ora e continuata fino a completare le
96 ore raccomandate per la somministrazione del dosaggio. Un
aumento della dose o somministrazioni in bolo di Xigris non sono
necessarie per recuperare l`interruzione durante l`infusione.
Non sono richiesti aggiustamenti del dosaggio in pazienti adulti
con sepsi grave in relazione ad eta`, sesso, funzionalita` epatica
(valutata sulla base dei livelli di transaminasi) o funzionalita`
renale. La farmacocinetica del drotrecogin alfa (attivato) non e`
stata studiata nei pazienti con sepsi grave e preesistente
malattia renale in fase terminale e malattia epatica cronica.
PAZIENTI IN ETA` PEDIATRICA:
L`esperienza con Xigris nei bambini e
nei soggetti giovani di eta` inferiore a 18 anni e` limitata; per
questo gruppo di eta`, l`efficacia e la sicurezza di Xigris non e`
stata stabilita; pertanto non puo` essere raccomandato nessun
dosaggio.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Poiche` il drotrecogin alfa (attivato) puo` aumentare il rischio
di sanguinamento, Xigris e` controindicato nelle seguenti
situazioni:
* Sanguinamento interno attivo
* Pazienti con patologia intracranica; neoplasia o evidenza di
ernia cerebrale
* Concomitante terapia eparinica maggiore/uguale 15 Unita`
Internazionali/kg/ora
* Accertata diatesi emorragica ad eccezione della coagulopatia
acuta correlata alla sepsi
* Malattia epatica cronica grave
* Conta piastrinica minore 30.000 cellule x 10 alla sesta/l, anche
se la conta piastrinica e` aumentata dopo trasfusioni
* Pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento (per esempio):
a) qualsiasi intervento di chirurgia maggiore, definito come un
intervento che richiede un`anestesia generale o spinale, eseguito
entro il periodo di 12 ore immediatamente precedente all`infusione
del farmaco, o qualsiasi paziente postoperatorio che mostri segni
di sanguinamento in atto o qualsiasi paziente con intervento di
chirurgia previsto o pianificato durante il periodo d`infusione
con il farmaco
b) precedente anamnestico di grave trauma cranico che ha richiesto
ospedalizzazione, chirurgia intracranica o intraspinale, o
accidente emorragico entro i 3 mesi precedenti o qualsiasi
precedente anamnestico di malformazione arterovenosa
intracerebrale, aneurisma cerebrale o lesione del sistema nervoso
centrale con effetto massa; pazienti con catetere epidurale o a
cui si prevede che sara` posizionato un catetere epidurale durante
l`infusione del farmaco
c) anamnesi di diatesi emorragiche congenite
d) sanguinamento gastrointestinale avvenuto nelle ultime 6
settimane che ha richiesto l`intervento medico, a meno che non sia
stato eseguito un intervento chirurgico a carattere risolutivo
e) pazienti traumatizzati ad aumentato rischio di sanguinamento
Xigris e` controindicato anche in pazienti con accertata
ipersensibilita` al drotrecogin alfa (attivato), ad uno qualsiasi
degli eccipienti presenti nella formulazione o alla trombina di
origine bovina (tracce residue derivate dal processo di
produzione).
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
SANGUINAMENTO
Il drotrecogin alfa (attivato) ha la capacita` potenziale di
aumentare il rischio di sanguinamento. I rischi conseguenti alla
somministrazione di Xigris devono essere valutati rispetto ai
benefici attesi nelle seguenti condizioni:
* Terapia trombolitica di recente somministrazione (entro i 3
giorni)
* Recente somministrazione (entro i 7 giorni) di anticoagulanti
orali
* Recente somministrazione (entro i 7 giorni) di aspirina o di
altri inibitori piastrinici
* Recente accidente cerebrovascolare acuto di origine ischemica
(entro i 3 mesi)
* Qualsiasi altra condizione in cui il medico ritiene sia
probabile un sanguinamento importante
Per procedimenti con un intrinseco rischio di sanguinamento,
sospendere Xigris per 2 ore prima di iniziare il procedimento.
Xigris puo` essere ricominciato 12 ore dopo procedimenti invasivi
maggiori o interventi di chirurgia se e` stata ottenuta
un`adeguata emostasi. Xigris puo` essere ricominciato
immediatamente dopo procedimenti non complicati meno invasivi se
e` stata ottenuta un`adeguata emostasi.
Come parte degli esami di routine, durante l`infusione di Xigris
devono essere misurati i parametri dell`emostasi (ad esempio il
tempo parziale di tromboplastina attivato (APTT), il tempo di
protrombina (PT) e la conta piastrinica). Se valutazioni ripetute
dell`emostasi indicano una coagulopatia non controllata o in
peggioramento che aumenta significativamente il rischio di
sanguinamento, per questo paziente i vantaggi di continuare
l`infusione devono essere valutati rispetto al potenziale aumento
di rischio emorragico.
ESAMI DI LABORATORIO
Il drotrecogin alfa (attivato) ha un effetto minimo sul PT. Il
prolungamento dell`APTT in pazienti con sepsi grave che ricevono
Xigris puo` essere dovuto alla coagulopatia sottostante,
all`effetto farmacodinamico del drotrecogin alfa(attivato), e/o
all`effetto di altri medicinali somministrati contemporaneamente.
L`effetto farmacodinamico del drotrecogin alfa (attivato) sulla
misurazione dell`APTT dipende dal reagente, dallo strumento
utilizzato per eseguire la misurazione e dal tempo che intercorre
tra il prelievo del campione e l`esecuzione della misurazione. Il
drotrecogin alfa (attivato) che e` presente in un campione di
plasma o sangue, prelevato da un paziente che sta ricevendo
l`infusione del farmaco, sara` gradualmente neutralizzato da
inibitori delle proteasi plasmatiche endogene presenti nel
campione. Effettivamente, 2 ore dopo il prelievo del campione di
sangue non e` presente nessuna attivita` misurabile del
drotrecogin alfa (attivato). A causa di queste variabili
biologiche ed analitiche, l`APTT non deve essere utilizzato per
valutare l`effetto farmacodinamico del drotrecogin alfa
(attivato). Inoltre, circa 2 ore dopo la fine dell`infusione del
farmaco, nella circolazione del paziente non vi e` effettivamente
nessuna attivita` residua misurabile del drotrecofin alfa
(attivato); da questo momento, i campioni di sangue prelevati per
la determinazione dell`APTT non sono piu` alterati dal farmaco.
L`interpretazione di determinazioni ripetute del PT e/o dell`APTT
deve tenere conto di queste variabili.
Poiche` il drotrecogin alfa (attivato) puo` influenzare le
misurazioni dell`APTT, il drotrecogin alfa (attivato) presente in
campioni di plasma puo` interferire con test monofase di
coagulazione che si basano sull`APTT (come i test del fattore
VIII, IX e XI). Il drotrecogin alfa (attivato) presente in
campioni di plasma non interferisce con test monofase che si
basano sul PT (come i test del fattore II, V, VII e X).
Se valutazioni ripetute della coagulopatia (inclusa la conta
piastrinica) indicano una coagulopatia grave o in peggioramento,
deve essere valutato il rischio di continuare l`infusione rispetto
al beneficio atteso.
IMMUNOGENICITA`
In pazienti con sepsi grave, la formazione di anticorpi anti-
Proteina C Attivata dopo un solo ciclo di terapia non e` stata
comune (minore 1%). Questi anticorpi non sono stati capaci di
neutralizzare l`effetto della Proteina C Attivata sulla
misurazione dell`APTT. Tuttavia, la possibilita` di reazioni
allergiche ai componenti del preparato non puo` essere
completamente esclusa in certi pazienti predisposti. Se si
verificano reazioni allergiche o anafilattiche, il trattamento
deve essere immediatamente interrotto e deve essere istituita una
terapia appropriata. Xigris non e` stato risomministrato a
pazienti con sepsi grave. Se Xigris e` risomministrato ai
pazienti, deve essere usato con cautela. In soggetti sani, anche
dopo somministrazione ripetuta, non e` stata osservata la
formazione di anticorpi anti-Proteina C Attivata.
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME
D`INTERAZIONE:
Le interazioni farmacologiche con Xigris non sono state studiate
nei pazienti con sepsi.
Si consiglia cautela quando Xigris viene usato con altri farmaci
che agiscono sull`emostasi (vedere ai paragrafi 4.3 e 4.4) inclusi
Proteina C, trombolitici (ad. es. streptochinasi, tPA, rPA e
urochinasi), anticoagulanti orali (ad es. warfarin), irudine,
antitrombina, aspirina ed altri agenti antipiastrinici, ad es.
farmaci antinfiammatori non steroidei, ticlopidina e clopidogrel,
antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa (come abciximab,
eptifibatide, tirofiban) e prostacicline come iloprost.
EPATINA
Durante lo studio di fase 2, due terzi dei pazienti hanno ricevuto
dosi di eparina non frazionata o a basso peso molecolare a scopo
profilattico. Nei pazienti trattati con drotecogin alfa (attivato)
che hanno ricevuto eparina non e` stato osservato un aumento del
rischio di episodi di sanguinamento riportati come eventi avversi
seri. Gli effetti sull`efficacia del drotrecogin alfa (attivato)
di eparina a basse dosi per profilassi e di altri farmaci attivi
sulla coagulazione non sono stati valutati in uno studio clinico
controllato randomizzato.
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
Per quanto riguarda gli effetti in gravidanza, sullo sviluppo
embrionale/fetale, sul parto e sullo sviluppo postnatale, non sono
stati effettuati studi con Xigris sugli animali. Pertanto, non si
conosce il rischio potenziale per l`uomo. Xigris non deve essere
usato in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario.
Non e` noto se Xigris sia escreto nel latte materno o se esiste un
potenziale effetto nel bambino in allattamento. Pertanto la
paziente non deve allattare durante il trattamento con Xigris.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINARI:
Non pertinente.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
Xigris ha la capacita` potenziale di aumentare il rischio di
sanguinamento. Nello studio clinico di Fase 3 in cui sono stati
coinvolti 850 pazienti trattati con drotrecogin alfa (attivato) e
840 pazienti trattati con placebo, la percentuale di pazienti che
ha presentato almeno un episodio di sanguinamento e` stata,
rispettivamente, del 24,9% e del 17,7%. In entrambi i gruppi di
trattamento, la maggior parte degli episodi di sanguinamento e`
stata rappresentata da ecchimosi e sanguinamento a livello del
tratto gastrointestinale.
Nello studio clinico di Fase 3, episodi seri di sanguinamento si
sono manifestati nel 3,5% e 2,0% dei pazienti trattati,
rispettivamente, con dreotrecogin alfa (attivato) e con placebo.
Sono stati definiti come eventi seri di sanguinamento qualsiasi
emorragia intracranica, qualsiasi emorragia con pericolo per la
vita del paziente, o qualsiasi episodio di sanguinamento che ha
richiesto la somministrazione di 3 o piu` unita` di globuli rossi
concentrati al giorno per 2 giorni consecutivi o qualsiasi
episodio di sanguinamento considerato serio dall`investigatore. La
differenza dell`incidenza di episodi seri di sanguinamento tra i
due gruppi di trattamento si e` verificato principalmente durante
la somministrazione del farmaco in studio.
Nello studio di Fase 3, DURANTE IL PERIODO DI INFUSIONE si sono
verificati 2 casi di emorragia intracranica nei pazienti trattati
con drotrecogin alfa (attivato) e nessun caso e` stato riportato
nei pazienti trattati con placebo. In studi clinici non
controllati con placebo, l`emorragia intracranica e` stata
riportata nei pazienti che ricevevano drotrecogin alfa (attivato)
con un`incidenza approssimativamente dello 0,9% DURANTE IL PERIODO
DI INFUSIONE. Il rischio di emorragia intracranica puo` aumentare
con grave coagulopatia e grave trombocitopenia (vedere ai
paragrafi 4.3 e 4.4).
Il rischio di emorragia intracranica e` stato piu` alto nei
pazienti trattati con Xigris in studi compassionevoli che negli
studi non compassionevoli. La differenza potrebbe essere spiegata
con i diversi profili di rischio delle popolazioni in studio al
momento dell`arruolamento.
L`incidenza di tutti gli eventi emorragici nel corso di studi
clinici in aperto (durante il periodo di studio) e` del 6,6%.
Negli studi di Fase 1, gli eventi avversi con una frequenza
maggiore/uguale 5% hanno incluso mal di testa (30,9%), ecchimosi
(23,0%) e dolore (5,8%).
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Durante gli studi clinici, e` stato riportato un solo caso di
sovradosaggio con drotrecogin alfa (attivato). Questo paziente con
sepsi grave ha ricevuto un dosaggio di 181 microg/kg/ora per 2
ore. Non ci sono stati eventi avversi seri associati con il
sovradosaggio.
Non si conosce un antidoto per il drotrecogin alfa (attivato). In
caso di sovradosaggio, interrompere immediatamente l`infusione
(vedere al paragrafo 5.2).
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Gruppo farmacoterapeutico: agenti antitrombotici, enzimi, codice
ATC:
B01AD10
MECCANISMO D`AZIONE
Xigris e` una versione ricombinante della Proteina C attivata
naturale plasma derivata, dalla quale differisce solamente per dei
singoli oligosaccaridi nella parte della molecola costituita da
carboidrati. La Proteina C Attivata e` un regolatore critico della
coagulazione. Limita la formazione di trombina disattivando i
fattori Va e VIIIa, determinando percio` una regolazione a
feedback negativo della coagulazione. L`eccessiva attivazione
della coagulazione nel microcircolo ha un ruolo significativo
nella fisiopatologia della sepsi grave. Inoltre, la Proteina C
Attivata e` un importante modulatore della risposta sistemica
all`infezione e ha proprieta` antitrombotica e profibrinolitica.
Xigris ha proprieta` simili a quelle della Proteina C Attivata
umana endogena.
EFFETTI FARMACODINAMICI
In studi clinici controllati con placebo condotti in pazienti con
sepsi grave, Xigris ha esercitato un effetto antitrombotico
limitando la produzione di trombina e ha migliorato la
coagulopatia associata alla sepsi, come dimostrato da un piu`
rapido miglioramento dei markers della coagulazione e della
fibrinolisi. Xigris ha determinato una piu` rapida diminuzione dei
livelli dei markers trombotici, quali D-dimero, frammenti F1.2
protrombinici e complesso trombina-antitrombina e un piu` rapido
aumento dei livelli di Proteina C ed antitrombina. Xigris ha
ristabilito anche il potenziale fibrinolitico endogeno come
evidenziato da una piu` rapida tendenza verso la normalizzazione
dei livelli di plasminogeno e da una piu` rapida diminuzione dei
livelli di inibitore dell`attivatore del plasminogeno di tipo 1.
Inoltre, pazienti con sepsi grave trattati con Xigris hanno
presentato una piu` rapida diminuzione dei livelli di
interleuchina-6, un marker generale dell`infiammazione,
significativa di una riduzione della risposta infiammatoria.
EFFICACIA CLINICA
Xigris e` stato testato su 1690 pazienti con sepsi grave in uno
studio (PROWESS) internazionale di Fase 3, multi centrico,
randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. La sepsi
grave e` definita come sepsi associata a disfunzione d`organo
acuta. I pazienti con diagnosi clinica di sepsi grave avevano a)
infezione presunta o accertata, b) evidenza clinica di una
risposta sistemica all`infezione comprendente febbre o ipotermia,
leucopenia o leucocitosi, tachicardia e tachpnea e c) disfunzione
d`organo acuta. La disfunzione d`organo e` stata definita come
shock, ipotensione o necessita` di un supporto vasopressorio
nonostante un`adeguata reintegrazione dei liquidi, ipossiemia
relativa (rapporto tra pressione parziale di ossigeno nel sangue
arterioso in mmHg e percentuale di ossigeno nell`aria inspirata
espressa in decimali (rapporto PaO2/FiO2) minore 250), oliguria
nonostante un`adeguata reintegrazione dei liquidi, marcata
riduzione della conta piastrinica e/o elevate concentrazioni di
acido lattico.
I CRITERI DI ESCLUSIONE COMPRENDEVANO PAZIENTI AD ALTO RISCHIO DI
SANGUINAMENTO (VEDERE AI PARAGRAFI 4.3 E 4.4), PAZIENTI CHE NON CI
SI ATTENDEVA CHE SOPRAVVIVESSERO PER 28 GIORNI A CAUSA DI UNA
PREESISTENTE CONDIZIONE CLINICA NON CORRELATA ALLA SEPSI, PAZIENTI
HIV POSITIVI PER I QUALI LA PIU` RECENTE CONTA CD4 ERA
MINORE/UGUALE 50/MM3, PAZIENTI IN DIALISI CRONICA E PAZIENTI CHE
ERANO STATI SOTTOPOSTI A TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO, POLMONE,
FEGATO, PANCREAS O INTESTINO TENUE E PAZIENTI CON EVIDENZA CLINICA
DI PANCREATITE ACUTA SENZA UNA DOCUMENTATA SORGENTE DI INFEZIONE.
Ai pazienti e` stato somministrato Xigris per 96 ore ad una
velocita` d`infusione costante di 24 microg/kg/ora (n=850) o
placebo (n=840). Xigris e` stato impiegato in aggiunta alla
migliore terapia standard. La migliore terapia standard comprende
l`impiego di antibiotici adeguati, il controllo dell`origine
dell`infezione e un trattamento di supporto (liquidi, agenti
inotropi, vasopressori e sostegno degli apparati insufficienti,
secondo necessita`).
I pazienti trattati con Xigris hanno mostrato un miglioramento in
termini di sopravvivenza a 28 giorni rispetto a quelli trattati
con placebo. A 28 giorni, le percentuali di mortalita` complessiva
sono state del 24,7% per il gruppo trattato con Xigris e del 30,8%
per il gruppo trattato con placebo (p=0,005).
Una significativa riduzione assoluta della mortalita` si e`
osservata limitatamente al sottogruppo di pazienti a maggiore
gravita` di patologia, cioe` con punteggio APACHE II basale
maggiore 25 o almeno 2 disfunzioni d`organo acute in condizioni
basali. (Il punteggio APACHE II e` finalizzato a valutare il
rischio di mortalita` sulla base delle alterazioni fisiologiche
acute e della patologia cronica). Nel sottogruppo di pazienti con
un punteggio APACHE II basale maggiore 25, la mortalita` e` stata
del 31% nel gruppo trattato con Xigris (128 su 414) e del 44% nel
gruppo trattato con placebo (176 su 403). Nessuna riduzione della
mortalita` e` stata osservata nel sottogruppo di pazienti a minor
gravita` di patologia. Nel sottogruppo di pazienti con almeno 2
disfunzioni d`organo acute in condizioni basali, la mortalita` e`
stata del 26,5% nel gruppo trattato con Xigris (168 su 634) e del
33,9% nel gruppo trattato con placebo (216 su 637). Nessuna
significativa riduzione della mortalita` e` stata osservata nel
sottogruppo di pazienti con meno di 2 disfunzioni d`organo acute
in condizioni basali.
Con la somministrazione di Xigris e` stato osservato un effetto
terapeutico sulla mortalita` coerente nei sottogruppi di pazienti
individuati sulla base di eta`, sesso e tipo d`infezione.
EPARINA
Durante il periodo di studio, circa i 2/3 dei pazienti hanno
ricevuto eparina a basse dosi a scopo profilattico. La percentuale
di mortalita` nei pazienti che hanno ricevuto Xigris e
concomitante eparina a base dosi per profilassi e` stata del 24,9%
e nei pazienti che hanno ricevuto placebo e concomitante eparina a
base dosi per profilassi e` stata del 28,1% (p=0,20). Non e` certo
se l`eparina possa interferire con l`attivita` di Xigris.
L`effetto di eparina a basse dosi sull`efficacia di Xigris non e`
stato valutato in studi clinici specifici controllati
randomizzati.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
Il drotrecogin alfa (attivato) e la Proteina C Attivata umana
endogena sono inattivate nel plasma da inibitori delle proteasi
endogene, ma non e` conosciuto il meccanismo con cui vengono
rimosse dal plasma. Le concentrazioni plasmatiche di Proteina C
Attivata endogena in soggetti sani e in pazienti con sepsi grave
sono normalmente inferiori ai limiti di rilevabilita` (minore 5
ng/ml) e non influenzano significativamente le proprieta`
farmacocinetiche del drotrecogin alfa (attivato).
In soggetti sani viene raggiunto un valore superiore al 90% della
concentrazione all`equilibrio entro 2 ore dall`inizio
dell`infusione endovenosa di Xigris a velocita` costante. Al
termine del periodo di infusione, la riduzione delle
concentrazioni plasmatiche di drotrecogin alfa (attivato) e`
bifasica ed e` costituita da un fase iniziale rapida (t1/2=13
minuti) e da una seconda fase piu` lenta (t1/2 Beta=1,6 ore). La
breve emivita di 13 minuti rende conto di circa l`80% dell`area
sotto la curva di concentrazione plasmatica e determina il rapido
iniziale aumento delle concentrazioni plasmatiche di drotrecogin
alfa (attivato) verso la concentrazione all`equilibrio. Le
concentrazioni plasmatiche di drotrecogin alfa (attivato)
all`equilibrio sono proporzionali alla velocita` d`infusione
compresa in un range da 12 microg/kg/ora a 48 microg/kg/ora. In
soggetti sani che ricevono 24 microg/kg/ora, la concentrazione
plasmatica media di drotrecogin alfa (attivato) all`equilibrio e`
72 ng/ml.
In pazienti con sepsi grave, infusioni di drotrecogin alfa
(attivato) da 12 microg/kg/ora a 30 microg/kg/ora hanno prodotto
rapidamente concentrazioni plasmatiche all`equilibrio che erano
proporzionali alle velocita` d`infusione. Nello studio di Fase 3,
le cinetiche di drotrecogin alfa (attivato) sono state determinate
in 342 pazienti con sepsi grave sottoposti ad un`infusione
continua di 24 microg/kg/ora per 96 ore. Le cinetiche di
drotrecogin alfa (attivato) sono state caratterizzate dal
raggiungimento delle concentrazioni all`equilibrio entro 2 ore
dall`inizio dell`infusione. Nella maggior parte dei pazienti, i
valori di Proteina C Attivata oltre 2 ore dopo la fine
dell`infusione erano inferiori al limite quantificabile,
suggerendo una rapida eliminazione di drotrecogin alfa (attivato)
dalla circolazione sistemica. La clearance plasmatica di
drotrecogin alfa (attivato) e` circa 41,8 l/ora in pazienti con
sepsi rispetto a 28,1 l/ora in soggetti sani.
Nei pazienti con sepsi grave, la clearance plasmatica del
drotrecogin alfa (attivato) e` stata significativamente ridotta
dall`insufficienza renale e dalla disfunzione epatica, ma la
grandezza delle differenze di clearance (minore 30%) non
giustifica nessun aggiustamento del dosaggio.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
Le variazioni osservate nelle scimmie durante studi a dosaggi
ripetuti con un`esposizione uguale o di poco superiore a quella
massima per l`uomo, sono state tutte ben correlate all`effetto
farmacologico di Xigris e includono oltre all`atteso prolungamento
dell`APTT, una riduzione dei valori dell`emoglobina, degli
eritrociti e dell`ematocrito ed un aumento del numero dei
reticolociti e del PT.
Il drotrecogin alfa (attivato) non e` risultato mutagenico in uno
studio IN VIVO su micronuclei nel topo o in uno studio IN VITRO di
aberrazione cromosomica su linfociti di sangue periferico umano
con o senza attivazione metabolica di fegato di ratto.
Non sono stati effettuati studi di cancerogenicita` e sulla
riproduzione animale con Xigris. Tuttavia, in relazione a questo
aspetto, non essendo noto il rischio potenziale per l`uomo, Xigris
non deve essere usato in gravidanza a meno che non sia chiaramente
necessario (vedere al paragrafo 4.6).
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
Saccarosio, cloruro di sodio, sodio citrato, acido citrico, acido
cloridrico e idrossido di sodio.
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Dopo ricostituzione, Xigris deve essere mescolato SOLO con una
soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per preparazioni
iniettabili. Le UNICHE altre soluzioni che possono essere
somministrate attraverso la stessa via di somministrazione
endovenosa sono cloruro di sodio allo 0,9% per preparazioni
iniettabili, Ringer lattato per preparazioni iniettabili,
destrosio o miscele sia saline che di destrosio.
Quando il drotrecogin alfa (attivato) e` somministrato a basse
concentrazioni (inferiori approssimativamente a 200 microg/ml) con
basse velocita` d`infusione (inferiori approssimativamente a 5
ml/ora), il dispositivo per infusione deve essere regolato ad una
velocita` di flusso approssimativamente di 5 ml/ora, per circa 15
minuti.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
2 anni
Dopo ricostituzione, si raccomanda l`uso immediato. Tuttavia, la
soluzione ricostituita nel flaconcino puo` essere tenuta a
temperatura ambiente (15-30 gradi C) fino a 3 ore.
La soluzione per l`infusione endovenosa, dopo la preparazione,
puo` essere usata a temperatura ambiente (15-30 gradi C) per un
periodo fino a 14 ore.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Conservare a temperatura compresa tra 2 gradi C e 8 gradi C (in
frigorifero). Tenere il flaconcino nell`imballaggio esterno per
proteggerlo dalla luce.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE:
20 mg di polvere in flaconcino (di vetro Tipo I) - confezione da
1.
6.6)
ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE:
1. Durante la preparazione di Xigris per somministrazione
endovenosa usare le tecniche standard di asepsi.
2. Calcolare la dose e il numero di flaconcini di Xigris
necessari.
Ogni flaconcino di Xigris contiene 20 mg di drotrecogin alfa
(attivato).
Il flaconcino contiene un eccesso di drotrecogin alfa (attivato)
per agevolare la fuoriuscita della quantita` indicata in
etichetta.
3. Prima della somministrazione, i flaconcini di Xigris da 20 mg
devono essere ricostituiti con 10 ml di acqua sterile per
preparazioni iniettabili per dare una soluzione con una
concentrazione di drotrecogin alfa (attivato) approssimativamente
di 2 mg/ml.
Aggiungere lentamente l`acqua sterile per preparazioni iniettabili
al flaconcino ed evitare di capovolgere o agitare il flaconcino.
Scuotere con delicatezza ogni flaconcino finche` la polvere non e`
completamente solubilizzata.
4. La soluzione di Xigris ricostituito deve essere ulteriormente
diluita con una soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0,9%
per preparazioni iniettabili. Prelevare lentamente la quantita`
appropriata di soluzione di drotrecogin alfa (attivato)
ricostituito dal flaconcino. Aggiungere il drotrecogin alfa
(attivato) ricostituito in una sacca per infusione contenente una
soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0,9% per preparazioni
iniettabili. Durante l`aggiunta del drotrecogin alfa (attivato)
ricostituito nella sacca per infusione, dirigere il flusso lungo
la parete della sacca per ridurre al minimo il movimento della
soluzione. Capovolgere con delicatezza la sacca per infusione per
ottenere una soluzione omogenea. Non trasportare la sacca per
infusione da un luogo all`altro utilizzando sistemi di trasporto
meccanici.
5. Dopo ricostituzione, si raccomanda l`uso immediato. Tuttavia,
la soluzione ricostituita nel flaconcino puo` essere tenuta a
temperatura ambiente (15-30 gradi C) fino a 3 ore.
La soluzione per l`infusione endovenosa, dopo la preparazione,
puo` essere usata a temperatura ambiente (15-30 gradi C) per un
periodo fino a 14 ore.
6. Prima della somministrazione, i farmaci per uso parenterale
devono essere controllati visivamente per la presenza di
particelle e variazioni di colore.
7. Quando per somministrare il farmaco viene utilizzata una pompa
per infusione endovenosa, la soluzione di Xigris ricostituito e`
normalmente diluita ad una concentrazione finale tra 100 microg/ml
e 200 microg/ml in una sacca per infusione contenente una
soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0,9% per preparazioni
iniettabili.
8. Quando il drotrecogin alfa (attivato) e` somministrato a basse
concentrazioni (inferiori approssimativamente a 200 microg/ml) con
basse velocita d`infusione (inferiori approssimativamente a 5
ml/ora), il dispositivo per infusione deve essere regolato ad una
velocita` di flusso approssimativamente di 5 ml/ora per circa 15
minuti.
9. Xigris deve essere somministrato attraverso una via endovenosa
dedicata o attraverso un lume dedicato di un catetere venoso
centrale multilume. Le UNICHE altre soluzioni che possono essere
somministrate attraverso la stessa via di somministrazione
endovenosa sono cloruro di sodio allo 0,9% per preparazioni
iniettabili, Ringer lattato per preparazioni iniettabili,
destrosio o miscele sia saline che di destrosio.
10. Evitare di esporre le soluzioni di drotrecogin alfa (attivato)
al calore e/o alla luce solare diretta. Non e` stata osservata
nessuna incompatibilita` tra il drotrecogin alfa (attivato) e
flaconi per infusione di vetro o sacche per infusione di
polivinilcloruro, polietilene, polipropilene o poliolefine. L`uso
di altri tipi di dispositivi di infusione potrebbe avere un
impatto negativo sulla quantita` e sulla potenza di drotrecogin
alfa (attivato) somministrato.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
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Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA, Houten, Olanda.
8) NUMERO(I) DELL`AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
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ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
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EU/1/02/225/002
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
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22 agosto 2002
10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
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(GIOFIL MARZO 2003)
